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암 면역치료 효과 높일 수 있는 새로운 면역관문 발굴
연구책임자 : 김태돈
작성일 : 2023-01-11
조회수 : 174

암 면역치료 효과 높일 수 있는 새로운 면역관문 발굴

- NK세포의 항암 활성을 조절하는 신규 면역관문 발굴 및 기전 규명
- 새롭게 발굴된 면역관문을 타겟으로 하는 신규 항암 면역 치료제 개발 기여 기대

 

□ 국내 연구진이 암세포가 항암 면역세포인 NK세포의 공격을 회피하는 신규 면역관문을 발굴하였습니다.

□ 한국생명공학연구원(원장 김장성, 이하 생명연) 면역치료제연구센터 김태돈 박사와 서울대학교 재료공학부 도준상 교수 공동 연구팀은 NK세포(natural killer cell, 자연살해 세포)의 활성을 조절하는 새로운 면역관문을 발굴하고 그 기전을 규명하는 데 성공하였다고 밝혔습니다.

 ㅇ 이를 통해 NK세포의 항암 활성을 증가시키는 항암 면역 치료제 개발에 기여할 수 있을 것으로 기대됩니다.

□ 바이오 기술과 의학기술이 발전하면서 암을 제어하는 기술도 다양한 방식으로 진화하고 있습니다. 

 ㅇ 그동안 암은 수술, 방사선 치료, 항암치료 등을 주요한 치료법으로 사용해왔고 여전히 유용하게 활용되고 있습니다. 그러나 수술에 대한 신체적・심리적 고통, 재발, 기존 치료제에 대한 내성 문제 등으로 많은 암 환자들은 여전히 고통받고 있으며, 기존 항암치료와는 다른 새로운 치료법을 개발하기 위해 많은 연구가 진행되고 있습니다.

□ 항암 면역치료가 이러한 대안 중 하나로 손꼽히고 있습니다. 항암 면역치료란 암 환자의 NK세포나 T세포와 같은 면역세포를 이용하여 암을 치료하는 방법입니다.

 ㅇ NK세포는 암세포, 바이러스, 세균 등과 같은 감염 세포를 만나면 이와 결합한 후 용해하는 방법으로 직접 공격합니다. NK세포가 감염 세포와 결합하기 위해 접점을 만드는데 이를 면역학적 시냅스(Immunological synapse, IS)라고 합니다.

 ㅇ NK세포가 감염 세포를 공격하기 위해서는 표적 세포를 인식하는 과정이 필요한데, 암세포는 면역관문이라는 면역억제 단백질과 결합하여 인식을 교란하며 면역세포의 공격으로부터 자신을 보호합니다. 

 ㅇ 이를 방지하기 위하여 면역관문 억제제를 사용하고 있지만, 면역 관련 이상 반응과 같은 부작용 유발과 같은 위험이 있습니다.

□ 연구팀은 NK세포의 면역학적 시냅스 형성을 방해하는 신규 면역관문을 발굴하고 관련 기전을 밝혀내었습니다.

 ㅇ 신규 면역관문은 표적 세포에서 발현하는 면역억제 단백질(Nogo A)을 인식하는 수용체(Nogo receptor1, NgR1)로 NK세포 골격의 운동성을 조절하는 신호를 조절하는 기능이 있습니다.

 ㅇ NgR1이 차단된 NK세포는 일반적인 NK세포에 비해 면역학적 시냅스 형성의 안정성이 높아져 표적세포를 용해하는 살상력이 높아졌습니다.

 ㅇ 고형암 마우스 모델을 이용한 실험에서 NgR1이 차단된 NK세포가 주입된 생쥐가 일반 생쥐보다 암 발달이 감소하고 생존 기간도 늘어났습니다.

□ 또한, 연구팀은 NgR1이 암 환자의 예후에도 영향을 미친다는 사실도 밝혀내었습니다.

 ㅇ NgR1과 결합하는 면역억제 단백질인 Nogo A가 많이 발현될수록 임상학적으로 예후가 나빠 환자의 생존에 위험요소가 될 수 있다는 것입니다. 

□ 연구책임자인 생명연 김태돈 박사는 “이번 연구성과는 생명연이 NK세포 활성을 조절하는 기전을 밝혀내고, 서울대 도준상 교수팀의 면역학적 시냅스 형성의 안정성을 분석하는 영상기법과 융합하여 결실을 본 성과”라며, 

 ㅇ “새롭게 밝혀진 면역관문이 NK세포의 활성 조절에 대한 이해와 항암 면역치료제 개발에 대한 신개념을 제공하고, 다양한 형태의 융합기술 발전을 이끌 것으로 기대한다.”라고 밝혔습니다.

□ 이번 연구는 면역학 분야의 세계적인 저널인 Nature Immunology(IF 31.250) 미국 현지시간 기준 1월 9일 자 온라인 판에 게재되었으며,
    (논문명 : NgR1 is an NK cell inhibitory receptor that destabilizes the immunological synapse / 교신저자 : 생명연 김태돈 박사, 서울대 도준상 교수 / 제1저자 : 오세찬 UST 생명연 캠퍼스 박사과정)

 ㅇ 국가과학기술연구회 창의형융합연구사업(CAP), 국가신약개발재단 국가신약개발사업, 과기정통부 원천기술개발사업의 지원으로 수행되었습니다.

 


그림 1. 신규 면역관문(NgR1)의 NK세포 항암효능에 대한 저해
  (a) 생쥐 NK세포에서 NgR1 발현을 확인
  (b) 일반 야생 생쥐모델(WT)에서 NgR1의 기능을 억제하거나(NEP1-40), NgR1의 발현을 억제한 생쥐모델(KO)은 NK세포의 표적 세포 살상력이 향상됨
  (c) 실제 전이성 폐암에 걸린 생쥐모델에서도 KO모델이 WT모델보다 암 결절이 더욱 많이 감소




그림 2. 신규 면역관문(NgR1)의 NK세포 세포골격 조절 기능
  (a) 인간 NK세포에서 NgR1의 발현을 확인
  (b) NK세포의 NgR1을 자극하자(Nogo-P4) 세포골격을 조절하는 신호전달이 활성화
  (c) NgR1 자극에 의해 NK세포의 액틴 세포골격 형성의 강도와 이로 인한 세포막 돌출부(protrusion)의 형성 빈도가 증가




그림 3. NK세포의 살상력을 저해하는 신규 면역관문(NgR1)
  (a) NgR1의 리간드인 Nogo A를 거의 발현하지 않는 표적세포(K562)에 대해 NK세포의 NgR1을 차단하였을 경우 NK세포의 살상력에는 차이가 없지만, 
  (b) K562세포의 NogoA 과발현에 의해 NK세포의 살상력이 감소하고 NgR1 차단에 의해 살상력이 회복됨을 확인
  (c) NogoA를 발현하는 표적세포(U87MG)에 대해 NK세포의 NgR1 차단에 의한 NK세포의 살상력 증가와, 
  (d) U87MG세포의 NogoA 발현 감소에 의한 NK세포의 살상력 증가를 확인
  (e)NK세포의 NgR1 발현 감소에 의한 NK세포의 살상력 증가를 확인




그림 4. 신규 면역관문(NgR1)의 면역학적 시냅스 형성 저해
  (a) NK세포가 면역학적 시냅스를 형성하는 동안 시냅스로 축적되는 액틴 세포골격의 실시간 이미지 분석을 통해, 
  (b) NK세포의 NgR1이 차단되었을 경우 시냅스로의 액틴 세포골격 축적 증가를 확인.
  (c) 면역학적 시냅스가 형성되는 동안 용해성 과립 분극화의 실시간 이미지 분석을 통해, 
  (d) NK세포의 NgR1 차단으로 인해 시냅스로의 용해성 과립 축적 증가를 확인




그림 5. 암 제어에 음성적인 신규 면역관문(NgR1)의 기능 
  (a) 면역결핍 생쥐에 인간 고형암을 형성시킨 후, NK세포를 주입하면서 NgR1을 차단함에 따른 종양 크기 감소와 개선된 생존을 확인
  (b) 환자의 종양 내에 침투한 NK세포의 정도와 여러 암 종류에서 발현하는 NogoA 유전자(RTN4)를 비교 분석함에 따라, 
  (c) NK세포의 침투 정도에 관계없이 RTN4가 위험인자이며 NK세포가 많이 침투함에도 불구하고 RTN4의 발현이 높을 경우 예후가 좋지 않음을 확인