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NK세포 항암 효능을 조절하는 RNA 변형 기전 규명
연구책임자 : 김태돈
작성일 : 2023-03-03
조회수 : 427

NK세포 항암 효능을 조절하는 RNA 변형 기전 규명
- RNA 변형 제거(탈메틸화) 효소가 NK세포의 신호전달 체계에 관여하여 항암효과를 조절하는 기전 규명
- RNA 변형제거 효소를 이용한 새로운 NK면역세포치료제 개발 기대


□ 국내 연구진이 NK세포의 활성화를 제어하는 인자를 새롭게 발굴했습니다.

□ 한국생명공학연구원(원장 김장성, 이하 생명연) 면역치료제연구센터 김태돈 박사 연구팀은 RNA 변형(RNA methylation)을 제거(탈메틸화)하는 효소인 FTO 유전자가 NK세포의 항암 효능을 제어하는 기전을 규명하였다고 밝혔습니다.

 ㅇ 향후 RNA 변형제거 효소를 이용한 NK세포 기반의 면역세포치료제 개발에 이바지할 수 있을 것으로 기대되고 있습니다.

□ RNA는 체내 세포가 만들어지고 그 기능을 다 하는데 필수적인 역할을 하지만 다양한 화학적 변형이 쉽게 일어납니다. 

 ㅇ RNA의 변형은 RNA 서열 변화 없이 효율적으로 RNA의 기능을 조절하지만, 암이나 바이러스성 질환 등에도 영향을 미칩니다. 

 ㅇ m6A(N6-메틸아데노신) 변형은 세포 내에서 흔히 일어나는 RNA 변형의 하나로 백혈병, 간암, 유방암과 같은 난치성 질병의 원인이 되기도 합니다. 

 ㅇ m6A 변형을 제거하는 효소 중 하나로 FTO 유전자(Fat mass and obesity associated genes)이 있다. FTO 유전자는 초기에는 비만에 관련된 유전자로 알려져 있었지만, 현재는 다양한 종양의 형성에도 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀져 있습니다.

□ NK세포는 인체 혈액 면역세포의 약 10% 정도를 차지하고 있으며, 다른 자극 없이도 암세포를 바로 살해할 수 있는 능력을 지닌 대표적인 항암 면역세포입니다. 

 ㅇ 특히, 암세포의 발생, 증식, 전이를 억제하는 것뿐만 아니라 암의 재발가능성도 낮추기 때문에 수술, 항암제, 방사선 치료로는 더는 손쓰기 어려운 난치성 암에도 적용 가능하다는 장점이 있습니다. 

 ㅇ 이런 NK세포를 세포치료제로 활용하기 위해서는 항암치료에 적용 가능한 충분한 세포 수를 만드는 기술과 함께 항암 능력이 뛰어난 세포를 만드는 기술이 중요합니다.

□ 이에 연구팀은 m6A 변형제거 효소인 FTO 유전자가 NK세포의 항암효과를 조절한다는 사실을 새롭게 밝혀내었습니다.

 ㅇ FTO 유전자 발현이 낮은 NK세포는 그렇지 않은 NK세포에 비해 살상력, 싸이토카인 분비 능력, 생존력이 향상하였는데, 이는 FTO 유전자가 NK세포 활성화에 관여하는 신호전달 세기를 조절하여 항암효과에 영향을 미친다는 것입니다.

 ㅇ 연구팀은 흑색암과 혈액암 마우스 모델을 통해 FTO 유전자 발현이 감소하면 암의 전이와 성장이 억제되고 생존 기간도 크게 늘어남을 확인하였습니다.

□ 연구책임자인 김태돈 박사는 “이번 연구성과는 NK세포 활성에서 RNA 메틸화의 중요성을 처음으로 제시한 것이다.”라며,

 ㅇ “RNA 메틸화가 NK세포 기반의 면역치료제 개발에 새로운 가능성을 제시할 수 있을 것으로 기대한다.”라고 밝혔습니다.

□ 한편 이번 연구는 2월 6일 분자생물학 분야의 세계적 학술지인 EMBO Reports(IF 10.508) 온라인 판에 게재되었으며,
    (논문명 : FTO negatively regulates the cytotoxic activity of natural killer cells) / 교신저자 : 김태돈 박사 / 제1저자 : 김석민 UST KRIBB스쿨 박사과정)

 ㅇ 국가과학기술연구회 창의형융합연구사업, 과기정통부 원천기술개발사업, 국가신약개발재단 국가신약개발사업, 생명연 주요사업의 지원으로 수행되었습니다.

 
<그림 설명>



그림 1. NK세포의 항암 효능을 조절하는 RNA 메틸화 기전 모식도

  RNA 탈메틸화 효소인 FTO의 발현이 감소된 NK세포에서는 SOCS  mRNA에 존재하는 m6A가 mRNA 안정성을 감소시킨다.
  이는 JAK/STAT 신호전달 세기를 증가시킴으로써 NK세포의 살상력과 싸이토카인 분비 능력, 그리고 생존력이 증가시킨다. 



그림 2. FTO 탈메틸화 효소 유전자가 결여된 NK세포의 흑색암 전이 및 성장 억제

  (A) B16F10 흑색암을 꼬리 정맥을 통해 주입하였을 경우, FTO가 결여된 마우스는 그렇지 않은 마우스에 비해  암세포의 전이가 감소함
  (B) B16F10 흑색암을 피하주사를 통해 주입하였을 경우, FTO가 결여된 마우스는 그렇지 않은 마우스에 비해 고형암의 크기가 감소함
 


그림 3. FTO 탈메틸화 효소 유전자의 발현이 감소한 인간 NK 세포주의 활성 향상

  FTO 발현이 감소한 NK세포는 그렇지 않은 NK세포에 비해 암세포에 대한 살상력(A)과
  암세포를 살상할 수 있는 물질인 효과 물질(granzyme B)의 발현(B), 그리고 싸이토카인 분비량(C) 모두 증가

 

그림 4. FTO 탈메틸화 효소 유전자의 발현이 감소한 인간 NK 세포주의 혈액암 제거

  FTO 발현이 감소한 NK세포를 주입한 마우스는 그렇지 않은 NK세포를 주입한 마우스에 비해 K562 혈액암이 효과적으로 감소하였으며(A, B), 마우스의 생존율(C) 또한 증가한다.