혈관질환의 새로운 치료 타겟 발굴
- 혈관 내피세포 염증반응 조절에 관여하는 PTP4A1 유전자 발굴
- 염증성 혈관질환 및 동맥경화증 치료제 개발에 기여 기대
□ 국내 연구진이 동맥경화나 혈관염증 질환 치료에 새로운 실마리를 제공할 유전자를 발굴하였습니다.
□ 한국생명공학연구원(원장 김장성, 이하 생명연) 바이오신약중개연구센터 박종길 박사 연구팀은 혈관 내피세포의 염증반응 제어에 관여하는 유전자를 발견하고, 관련 기전을 규명하는 데 성공하였다고 밝혔습니다.
ㅇ 이를 통해 향후 염증성 혈관질환과 동맥경화증 치료제 개발에 크게 이바지할 수 있을 것으로 기대되고 있습니다.
□ 건강한 삶을 결정하는 요인 중 하나가 바로 혈관이다. 혈관을 통해 이동하는 혈액은 우리 몸 곳곳에 영양소와 산소를 전달하고 체온을 유지합니다.
ㅇ 이러한 혈관이 다양한 원인에 의해 혈관 내벽이 두꺼워져 탄력을 잃거나 얇아져 늘어지게 되면 정상적인 혈액의 흐름을 막아 뇌졸중이나 심근경색증과 같이 심각한 질병을 유발하기도 하고, 혈관이 막히거나 터져 매우 위험한 상황을 일으키기도 합니다.
□ 혈관 내피세포에 기능 이상이 발생하면 면역세포가 손상 조직 부위로 이동하여 염증반응을 일으켜 감염원 및 손상된 세포를 제거합니다.
ㅇ 하지만 과도하거나 지속적인 염증반응은 조직의 손상을 초래할 수 있어 과도한 염증반응을 제어하는 방법이 혈관염증과 관련 질환 치료제 개발의 새로운 대안으로 떠오르고 있습니다.
□ 연구팀은 PTP4A1 유전자가 혈관 내피세포의 염증반응을 제어한다는 사실을 밝혀내었습니다.
ㅇ PTP4A1 유전자는 세포 내 신호전달을 매개하는 효소로, 간 재생과 세포 성장에 관여하는 것으로 알려져 있었습니다.
ㅇ 연구팀은 고지혈증 생쥐모델에서 동맥경화가 발생하면 PTP4A1 발현에 차이가 발생하는 것에 착안하여, 인간 혈관 내피세포에 이를 적용하였다. PTP4A1를 억제하자 면역세포의 반응이 눈에 띄게 증가하며 급성 염증반응이 일어나고 동맥경화증의 병변도 급격하게 늘어났습니다.
ㅇ 연구팀은 PTP4A1 유전자가 혈관 내피세포와 면역세포의 결합을 유도하는 단백질의 신호전달 메커니즘을 조절하여 이 같은 기전이 일어나는 것으로 확인하였습니다.
□ 연구책임자인 박종길 박사는 “동맥경화증과 급성 혈관염증 반응에서 PTP4A1 유전자가 신호전달 조절인자 역할을 한다는 사실을 최초로 밝힌 연구”라며,
ㅇ “PTP4A1의 제어로 죽상 동맥경화증, 패혈증과 같은 각종 혈관염증성 질병의 새로운 치료제 개발에 이바지할 것으로 기대한다.”라고 밝혔습니다.
□ 한편, 이번 연구는 2022년 12월 19일 유럽 심장학회에서 발간하는 심혈관 분야의 세계적 권위지인 Cardiovascular Research(IF 14.239) 온라인판에 게재되었으며,
(논문명 : Endothelial PTP4A1 mitigates vascular inflammation via USF1/A20 axis-mediated NF-κB inactivation / 교신저자 : 박종길 박사 / 제1저자 : 조민지 ·이동광 박사)
ㅇ 과기정통부 이공분야기초연구사업 및 유전자동의보감사업, 국가과학기술연구회 창의형융합연구사업, 생명연 주요사업의 지원으로 수행되었습니다.
<그림 설명>
그림 1. 혈관내피세포 내 염증반응에서 PTP4A1의 기전을 나타낸 모식도
PTP4A1이 전사인자 USF-1 309번 잔기의 인산화 조절을 통해 A20의 전사를 조절하게 되면,
NF-κB의 활성이 감소하게 되고 그로 인해 부착단백질인 ICAM-1과 VCAM-1의 발현이 감소하게 되는데,
일련의 과정을 통해 PTP4A1이 혈관내피세포의 기능을 조절한다는 것을 검증
그림 2. PTP4A1 유전자가 결손된 동물모델 생쥐(PTP4A1–/–) 에서 급성 염증반응을 확인한 결과
(A, B) 면역 염색을 이용한 염증마커(ICAM-1, VCAM-1) 발현 확인
(C) 대동맥 내 염증마커(ICAM-1, VCAM-1) 발현 확인
급성염증이 유발된 동물모델의 대동맥 혈관내피세포 내 염증반응을 염증 마커를 이용하여 검증하였을 때
PTP4A1이 결손된 생쥐(PTP4A1–/–)에서 대조군 생쥐(PTP4A1+/+)보다 염증반응이 증가하여 PTP4A1 유전자가 급성 염증반응을 억제한다는 사실을 확인할 수 있음.
그림 3. ApoE 유전자가 결손된 동물모델에 PTP4A1 유전자가 결손된 동물모델 생쥐(ApoE–/–/PTP4A1–/–)에서 동맥경화성 식이를 진행하여 동맥경화증 발생 정도를 확인한 결과
(A, B, C) 대동맥궁(aortic arch, A), 대동맥(aorta, B), 대동맥동(aortic sinus, C) 에서 동맥경화증 병변 형성 정도 확인
(D) 면역 염색을 이용한 병변 내 혈관내피세포 염증 마커(ICAM-1, VCAM-1)와 면역세포 마커(MOMA-2) 확인
동맥경화증이 발생하는 ApoE 유전자 결손된 생쥐에 PTP4A1 유전자가 결손된 동물모델 생쥐(ApoE–/–/PTP4A1–/–)의 경우
8주간 동맥경화성 식이를 진행하였을 때, 대조군 생쥐(ApoE–/–)보다 동맥경화증 발생 정도가 증가하여
PTP4A1 유전자가 동맥경화증을 억제한다는 사실을 확인할 수 있음.
