생명연, 암 발생에 의한 섭식장애 원인 규명
- 암세포에서 분비되는 물질의 ‘식욕조절 호르몬’ 조절 현상 규명
- 암환자 섭식장애 개선을 통한 암 치료효과 증가 기대
□ 국내연구진이 암세포에서 특이적으로 분비되는 특정 단백질(Dilp8/INSL3 펩타이드)이 뇌신경세포의 특정 수용체(Lgr)를 통해 식욕조절 호르몬을 조절하는 기전을 발견하여 암 환자에서 나타나는 섭식장애의 원인을 규명하였다. 향후, 특정 단백질(Dilp8/INSL3)에 의한 신호전달체계를 조절할 수 있는 치료제 개발로 연결될 경우, 암환자의 섭식장애 개선을 통해 항암치료 효과를 크게 개선할 수 있을 것으로 기대된다.
ㅇ 한국생명공학연구원(원장 김장성, 이하 생명연) 질환표적구조연구센터 유권 박사 연구팀과 바이오나노연구센터 이규선 박사 연구팀(교신저자유권/이규선 박사, 제1저자, 염은별 박사)이 KAIST 서재명교수팀(공동교신저자, 공동제1저자: 신혜미 연구원), 서울아산병원의 김송철 교수팀(공동교신저자)과 함께 수행한 이번 연구결과는 생물학 분야의 세계적 저널인 Nature 세포생물학지(Nature Cell Biology, IF 20.1) 2월 9일자 온라인 판에 게재되었다.
- 논문명 : Tumor-Derived Dilp8/INSL3 Induces Cancer Anorexia by Regulating Feeding Neuropeptides via Lgr3/8 in the Brain (첨부파일 참조)
□ 암의 진행에 따라서 종양조직과 암세포에서는 다양한 암 분비인자(tumorkine)와 염증유도인자(cytokine)를 분비하여, 정상조직의 기능을 저하시킴으로서, 암환자의 합병증 유도와 생존율 감소에 원인으로 작용하는 것으로 알려져 있다.
ㅇ 암 환자의 대표적 합병증인 암 악액질 증후군(cancer cachexia- anorxia syndrome)은 심각한 섭식장애와 지속적인 체중감소 현상을 동반하며, 암환자 생존율과 항암치료에 악영향을 주는 것으로 알려져 있으나, 암환자 섭식장애의 원인에 대해서는 알려진 바가 없었다.
□ 연구팀은 초파리 암 모델과 RNA 전사체 분석을 통해 암 세포에서 유래된 특정 단백질(Dilp8 펩타이드)의 발현과 분비가 현저하게 증가됨을 확인하였으며, 뇌신경세포의 수용체(Lgr3)를 통해 식욕조절에 관여하는 신경펩타이드 호르몬의 발현을 변화시켜서 초파리 암 모델에서 섭식장애를 유도한다는 사실을 발견하였다.
ㅇ 상기 연구결과를 바탕으로, KAIST 의과학대학원의 서재명 교수팀 은 마우스 암 모델에서도 특정 단백질(Dilp8 펩타이드)과 상동인자인 INSL3이 현저하게 증가되어 섭식장애를 유발하며, 특히 암세포에서 분비되는 단백질(INSL3)을 마우스 뇌에 직접 주입할 경우에 먹이 섭취량과 체중이 감소되는 것을 확인하였다.
ㅇ 또한, 서울아산병원의 김송철 교수팀은 악액질 발생빈도가 가장 높은 췌장암 환자를 대상으로 임상 연관성 연구를 실시한 결과, 섭식장애가 나타난 췌장암 환자에서 해당 단백질(INSL3)의 농도가 높게 나타나는 것을 확인하였다.
ㅇ 이러한 사실은 암 세포에서 분비되는 단백질(INSL3)이 뇌신경계의 식욕 조절에 관여하는 신경세포에 작용하여 암 환자의 식욕을 감소시키는 것으로, 이는 곧 암 분비 물질인 해당 단백질(INSL3)이 암환자 섭식장애를 유도하는 중요한 신호인자로 작용함을 규명한 것이라고 할 수 있다.
□ 연구책임자인 유권 박사는 “동 연구성과는 초파리 실험모델에서 발견한 기초/원천 연구결과를 포유류인 마우스에서 확인하였고, 암 환자 임상연구에서 재확인한 본보기 연구”로 평가하였다.
ㅇ 또한, “새로이 규명된 단백질(INSL3)의 진단과 조절을 통해 암환자의 섭식장애와 섭식장애를 해결할 수 있는 치료 전략이 개발된다면, 암환자의 효율적인 항암치료 보조제로 활용될 수 있을 뿐만 아니라, 일반인 대상으로 섭식조절을 통한 대사 불균형을 해소 할 수 있는 대사질환 치료제 개발에도 새로운 치료전략으로 활용될 수 있을 것”이라며,
ㅇ “다양한 신약이 개발되고 있는 항암제 시장과는 다르게, 암환자 악액질 개선을 위한 의학적 수요는 매우 큰 반면, 치료제 개발 사례는 아직까지 전무한 상황으로 암 병용치료에 새로운 신약시장을 개척할 수 있을 것으로 기대된다”고 밝혔다.
< 그림 설명 >
- 그림 1. 암 발생에 의한 섭식장애 발병기전 모델
- 그림 2.
(A) 초파리 암 모델에서 Dilp8 발현 증가
(B) 초파리 암 모델의 섭식장애와 Dilp8 억제 시 개선 효과
- 그림 3.
(A) 마우스 암 모델에서 INSL3 증가
(B) INSL3 주입에 의한 마우스 섭식 억제 효능
- 그림 4.
(A) 췌장암 환자에서 INSL3 증가(그래프, 조직염색)
(B) 췌장암 환자에서 INSL3와 섭식장애 관계
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