새로운 세포사멸 기전 ‘페롭토시스’를 이용한 난치성 위암 치료법 발견
- 불포화지방산 합성경로에 따른 새로운 세포사멸경로 조절기전 원리 규명 -
- 향후 난치암 치료제 개발에 큰 기여를 할 것으로 기대 -
□ 국내연구진이 ‘페롭토시스’라는 새로운 세포사멸 기전을 이용한 난치성 위암의 효과적인 치료방안을 제시하고, 이에 대한 원인을 규명하였다. 향후 페롭토시스를 이용한 난치암 치료제 개발에 큰 기여를 할 것으로 기대된다.
※ 페롭토시스(Ferroptosis) : 세포막의 지질과산화로 인해 유도되는 철-의존적인 괴사성 세포사멸이다. 정상적인 세포 내에서는 지질 알코올로 환원되는 경로를 통해 독성을 완화시키는 것으로 알려져 있다.
ㅇ 한국생명공학연구원(원장 김장성, 이하 생명연) 대사제어연구센터 이상철/이은우 박사팀, 한국기초과학지원연구원 황금숙 박사팀, 연세대학교 의과대학 허용민 교수팀(교신저자:이상철/이은우/황금숙/허용민, 제1저자: 이지윤/남미소/손혜영)이 공동으로 수행한 이번 연구는 세계적 저널인 미국립과학원 회보 ‘PNAS’ 2020년 12월 7일자 온라인 판에 게재되었다.
- 논문명 : Polyunsaturated fatty acid biosynthesis pathway determines ferroptosis sensitivity in gastric cancer (첨부파일 참조)
□ 위암(Gastric cancer)은 세계적인 암 사망의 주요 원인이며(매년 100만명 이상 암 발병 판정), 국내 암 사망자수에서도 3위에 올라와 있다. 현재 조기진단이나 수술 기술이 발달함에 따라 생존율은 높아지고 있지만, 아직 진행성 위암의 경우 효과적인 치료제가 없는 상황이다.
ㅇ 이러한 치료제 개발의 실패의 주요 원인은, 진행성 위암 중 중간엽(mesenchymal)세포의 특성을 지니는 암은 쉽게 전이가 되거나 기존 항암제에 내성을 지니며 재발하기 때문이다. 따라서, 중간엽형에 해당하는 환자들은 5년 생존률이 30% 미만으로 나타나는, 가장 예후가 나쁜 환자군으로 보고된 바 있다.
※ 중간엽 세포 : 수정란이 분열하여 생긴 중배엽에서 분화된 줄기세포의 한 종류로서 자기 복제 및 다양한 세포로의 분화가 가능함
ㅇ 현재 재발이나 전이된 위암을 치료하기 위한 다양한 연구가 활발히 진행되고 있지만 많은 부분이 아직까지 밝혀지지 않았다.
□ 페롭토시스(Ferroptosis)는 세포막의 지질과산화에 의해 발생하는 철(Ferrous)-의존적 세포사멸 경로이며, 최근 항암제 내성암을 비롯한 다양한 난치암의 효과적인 세포사멸 경로로서 주목받고 있다.
※ 지질과산화(Lipid peroxidation) : 세포를 구성하는 세포막은 다양한 지질로 구성이 되어있으며, 지질과산화는 세포막에 불균형을 유발하며 세포사멸로 이끄는 원인이 될 수 있다.
특히 지질을 구성하는 불포화지방산은 활성산소에 의해 쉽게 과산화가 된다.
※ 철-의존적 세포사멸 : 철분을 조효소로 사용하여 활성산소 생성을 유도하는 세포사멸 경로
ㅇ 본 연구팀은 위암 환자의 전사체 정보를 기반으로 위암세포주들을 중간엽형(mesenchymal-type)과 상피형(epithelial-type)으로 분류했을 때, 중간엽형 위암세포만이 페롭토시스 약물에 의해 죽는 것을 확인하였다.
ㅇ 이는 본 연구에서 발굴한 신규 유전자(ELOVL5, FADS1)가 중간엽형 위암세포주에서 페롭토시스 진행의 핵심 인지질 형성에 필수적이며, 지질과산화가 쉽게 일어날 수 있는 환경을 조성하여 위암세포를 잘 죽게 만들 수 있음을 규명한 것이다.
□ 공동연구책임자인 허용민 교수는 “동 연구성과를 통해 향후 개발될 난치병 치료제는 위암 중에서도 기존의 표준 항암제로는 재발을 방지할 수 없는 난치성 위암에 효과가 있을 것으로 기대되며, 대사 신약 개발의 모델이 될 수 있을 것”이라고 덧붙였다.
□ 공동연구책임자인 이은우 박사는 “페롭토시스라는 새로운 세포사멸기전에서 불포화지방산 합성경로의 중요성을 밝힌 것”이라며, “새로이 발굴된 유전자(ELOVL5와 FADS1)가 항암제 반응성을 예측하는 중요한 단서가 될 수 있을 것”이라고 덧붙였다.
□ 공동연구책임자인 황금숙 박사는 “본 연구성과에서 불포화 지방산 합성경로 규명에 활용된 지질체학 및 대사추적 신기술은 앞으로 난치성 질환의 새로운 치료 타겟 발굴에 핵심적인 역할을 할 것이다.“고 밝혔다.
< 그림 설명 >
- 그림 1. 다중불포화지방산 합성경로 및 지질과산과에 의한 페롭토시스 세포 사멸 기작
(오른쪽) 기존에 알려진 조절인자. 아라키돈산(AA)과 아드렌산(AdA)은 지질합성 효소(ACSL4, LPCAT3)에 의해 세포막에 존재하며, 지질과산화효소(PEBP1, LOXs)에 의해 과산화되어 축적됨에 따라 세포막을 파괴하고, 세포사멸에 이르게 됨
(왼쪽) 신규 조절인자. 아라키돈산(AA)과 아드렌산(AdA)은 다중불포화지방산 합성효소(ELOVL5, FADS1)를 통해 세포 내에서 합성이 되며, 이 효소의 발현 여부에 따라 세포사멸 반응성이 결정됨
- 그림 2.
(A) 위암세포의 분자아형별 페롭토시스 유도약물에 대한 반응성
(B) 전사체 분석을 통해 중간엽형(mesenchymal-type) 위암세포주 특이적 유전자로 ELOVL5와 FADS1 발굴
(C) 지질대사체 분석을 통해 중간엽형(mesenchymal-type) 위암세포주 특이적 지질로 AA, AdA, PE-AdA 동정
- 그림 3.
ELOVL5 또는 FADS1 유전자는 페롭토시스에 필수적인 역할을 함
(A) ELOVL5 또는 FADS1 유전자가 결손된 중간엽형 위암세포에서 페롭토시스 저항성 증가
(B) ELOVL5 또는 FADS1 유전자가 결손된 중간엽형 위암세포는 페롭토시스 관련 지질을 적게 함유함
- 그림 4.
다중불포화지방산의 유무가 페롭토시스 반응성을 결정 함. 상피형(intestinal-type) 위암세포주에 아라키돈산(AA)을 첨가하면, 페롭토시스 저항성이 극복됨
※ 보도자료 바로보기 (☞이동)
