코로나19로 인한 폐손상 염증 유발 단백질 발견
- 지질 생합성 조절 단백질(SREBP) 인자를 활용한 감염성 급성 염증 치료제 개발 기대
□ 국내 연구진이 체내 지방 생합성 조절 단백질(SREBP, 이하 조절 단백질)이 코로나 감염 환자에서 사이토카인 폭풍으로 인한 폐 손상을 유발함을 밝혔고, 해당 단백질을 활용한 중증도 진단/치료 표적이 될 수 있음을 발견하였다. 향후, 체내 에너지 대사 조절을 통한 감염성 및 노인성 염증질환 치료제 개발에 결정적인 기여를 할 것으로 기대된다.
ㅇ 한국생명공학연구원(원장 김장성, 이하 생명연) 노화제어전문연구단 서영교 박사팀(주 교신저자: 서영교 박사, 제1저자: 이원화 박사)과 영남대학교, 경북대학교 연구팀이 공동으로 수행한 이번 연구는 한국생명공학연구원의 주요사업과 한국연구재단이 추진하는 기초연구사업의 지원으로 수행되었고, 체내 '신호전달 및 표적치료' 분야의 세계적 저널인 Signal Transduction and Targeted Theraphy(IF 13.49, 9월 3일자(한국시각 9월 4일)) 온라인 판에 게재되었다.
- 논문명 : COVID-19-activated SREBP2 disturbs cholesterol biosynthesis and leads to cytokine storm (첨부파일 참조)
□ 조절 단백질은 콜레스테롤의 생합성 경로에 관련되는 효소를 활성화하여 간을 비롯한 생체 각 조직에서 콜레스테롤 및 지질 항상성 조절과 선천적 면역반응 항진에 관여하는 핵심 인자이다.
□ 연구팀은 바이러스에 감염된 환자에서 성숙한 조절 단백질이 염증 유발 전사인자로서의 활성을 보여 주었으며, 이때, 단백질이 혈액으로 분비되어 진단 표적이 될 수 있음을 발견하였다.
ㅇ 연구팀은 코로나19 감염환자 혈액으로부터 조절 단백질의 활성화 수준을 모니터링 하였으며, 염증성 사이토카인 방출 및 혈관 파괴에 관련되어 있는 증거를 확인하였다.
ㅇ 바이러스 감염시 조절 단백질 일부는 체내 독소 역할을 하여 코로나19로부터 중증으로 진행된 패혈증 환자에서 사이토카인 폭풍을 일으킨다.
ㅇ 따라서 환자의 혈액에서 조절단백질의 발견은 중증 코로나19 환자의 치료 목표를 결정하기 위한 적합한 바이오마커임을 의미하며, 심각한 패혈증 환자에서 사이토카인 폭풍 및 장기 손상을 예방하는 핵심 치료 표적이 될 수 있음을 시사한다.
□ 연구책임자인 서영교 박사는 “이번 성과는 코로나19로 인한 급성 폐손상 등을 진단하거나 치료할 수 있는 표적으로 개발이 가능할 것”이라며
ㅇ “해당 인자는 효율적 염증 치료제뿐만 아니라 계절 급성 감염증 질환, 노인성 대사 불균형 관련 질환 등의 치료제 개발에도 큰 기여를 할 것으로 기대된다”고 밝혔다.
< 그림 설명 >
- 그림 1. 코로나 환자의 SREBP 활성 기전 흐름도
▶ 사스-CoV-2 바이러스 감염에 의한 세포막의 콜레스테롤 소모는 SREBP-2의 활성을 유도하고, 염증 반응 과정에서 NF-kB의 활성 증가와 더불어 대량의 염증 사이토카인을 분비한다.
▶ NF-kB와 SREBP2의 활성을 저해하는 표적 약물을 활용하여 cytokine storm과 과도한 혈관 염증반응을 통제할 수 있다.
- 그림 2. 혈핵중의 SREBP-2 C-절편의 수치가 COVID-19 감염의 중증도를 반영한다.
COVID-19 환자의 혈중에 SREBP-2가 활성화된 정도에 따라 SREBP-2 C-절편이 분비되었다(A and B). 또한, 심각한 패혈증 환자에서도 SREBP-2 C-절편의 분비가 증가되었으며(C), 이는 SREBP-2 C-절편이 염증을 유도하는 감염병의 일반적인 지표로 사용될 수 있음을 시사한다. LDH와 C-reactive protein수치를 확인함으로써, 조직손상의 정도를 예측하였으며(D and E) 컴퓨터 단층촬영(CT) 영상에서 SREBP-2 C-term이 높은 환자의 폐가 많이 손상되었음을 확인하였다(G).
- 그림 3. 세포 수준에서 SREBP-2 활성화와 사이토카인 발현 조절 검증
혈관내피세포(HUVEC)가 염증에 노출될 때, SREBP-C 절편이 분비됨을 확인하였다(A 및 C). LPS 자극 후, 12시간 후 HUVEC에 콜레스테롤이 축적된 것으로 나타났다. 그러나 24시간후 감소하였다(D). 이는 콜레스테롤을 세포밖으로 보내는 단백질 ABCA1의 영향이다(E). HUVEC에서 LPS 자극은 염증성 사이토카인의 분비를 유도하는 반면(F 상단 패널), SREBP-2의 발현을 억제 한 후 LPS 자극하면, 사이토카인 폭풍을 억제할 수 있음을 보여준다(F 아래 패널).
- 그림 4. 동물 염증 모델에서 SREBP-2 활성억제를 통한 감염병 조절 검증
SREBP-2 억제의 효과를 치료제로서 검증하기 위해, 패혈성 쇼크를 유발하는 급성 염증 동물 모델을 사용하였다. SREBP-2 활성 억제제 FatoA를 투여 하였을 경우, 40% 의 생존율을 증가시켰다(A). 이때, 손상된 폐조직이 정상의 범위로 회복되었다(B). 급성염증조건에서SREBP-2의 발현을 억제하면 혈액으로 분비되는 (염증에 의한 )세포 손상 표지 분자 ALT, TNF-a 및 MCP-1(C)의 분비가 개선되었다.
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