고 콜레스테롤에 의한 대장암 전이 과정 규명
- 대장암 악성화를 유발하는 핵심 조절 단백질 발견
- 대장암 전이 억제 항암제 및 대장암 진단을 위한 바이오 마커 개발 기대
□ 국내연구진이 과다 축척된 콜레스테롤이 대장암의 진행과 전이를 가속화하여 악성화시키는 새로운 원리를 규명하였다. 향후 대장암 악성화에 대한 새로운 암 치료법 및 예후 예측 마커 개발에 큰 기여를 할 것으로 기대된다.
ㅇ 한국생명공학연구원(원장 김장성, 이하 생명연) 희귀난치질환연구센터 김남순 박사팀(교신저자: 김남순 박사, 제1저자: 전수영 박사)이 수행한 이번 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 중견연구자지원사업의 지원으로 수행되었고, 소화기암 분야의 세계적 저널인 ‘Gastroenterology’지 (IF 17.373) 온라인 판에 9월 15일 게재되었다.
- 논문명 : Reduction of squalene epoxidase by cholesterol accumulation accelerate colorectal cancer progression and metastasis (첨부파일 참조)
□ 서구적인 식습관으로 콜레스테롤 섭취가 증가하고 이로 인해 대장암의 전이가 증가된다고 임상학적으로 보고되고 있으나, 그 과정은 규명되지 않았다.
ㅇ 대장암은 세계에서 3번째로 많이 발생하는 암이며, 대장암 사망의 주요 원인은 암전이이다. 한국인의 대장암 전이률은 약 35%로 매우 높다.
ㅇ 콜레스테롤은 세포막의 주요 인자이자 스테로이드(steroid) 호르몬이 되기 전단계의 물질이며, 암 전이 관련성은 보고되나 기전이 규명되지 않아 콜레스테롤 기반의 대장암 전이 억제 항암제 개발 및 대장암의 전이/재발을 예측할 수 있는 마커 개발이 어려웠다.
□ 연구팀은 대장암 세포에 축척된 콜레스테롤에 의해 콜레스테롤 주요 합성효소(SQLE)가 분해되고, 이로 인해 암 전이 주요 경로가 활성화됨으로써 대장암 전이가 유도됨을 밝혔다.
* SQLE(Squalene epoxidase) : 콜레스테롤 생합성의 핵심 주요 효소
ㅇ 연구팀은 대장암 전이가 진행될수록 암세포로 혈중 콜레스테롤을 전달하는 수용체(LDLR)의 발현이 증가하고 합성효소(SQLE) 단백질의 발현이 감소함을 확인했다.
ㅇ 또한, 콜레스테롤을 투여하거나 합성효소(SQLE)의 발현 억제 시, 대장암 세포가 폐 및 간 등의 조직으로 전이됨을 확인하였다. 이는 암 전이 주요 경로 활성화에 의해 암줄기세포가 생성되어 대장암 세포의 전이가 촉친됨과 동시에 암세포의 생존이 증가된 것으로 확인되었다.
ㅇ 즉, 고콜레스테롤 대장암 환자에서 높게 발현되는 수용체(LDLR)에 의해 대장암 세포내 콜레스테롤이 축척되고, 이로 인해 합성효소(SQLE)가 분해되어 암 전이 주요 경로가 활성화됨으로써 대장암의 진행/전이가 촉진된다는 것이다.
ㅇ 이러한 결과는, 콜레스테롤 합성효소(SQLE) 단백질이 대장암 악성화의 핵심 조절자로 작용함을 규명한 것으로, 임상적으로만 보고되고 있는 콜레스테롤과 대장암 전이 관련성을 최초로 규명한 분자 기전이다.
□ 연구책임자인 김남순 박사는 “동 연구성과는 과다 축척된 콜레스테롤에 의한 대장암 전이를 효과적으로 진단하고 치료하기 위한 핵심 인자가 콜레스테롤 합성효소(SQLE) 단백질임을 밝힌 것”이라며,
ㅇ “이번 연구성과에서 규명된 콜레스테롤 합성효소(SQLE)를 표적으로 하는 전이 억제 치료물질 및 전이/재발의 예후 예측 진단 시스템을 개발함으로써 대장암 환자의 진단/치료 가이드라인을 제시할 수 있을 것”이라고 밝혔다.
<그림 설명>
- 그림 1. 콜레스테롤에 의한 대장암 전이 가속화 모식도
(대장암 초기) SQLE이 고발현되고 콜레스테롤 양 낮음. 고발현된 SQLE가 GSK3β와 p53과 결합하여 콜레스테롤 합성을 증가시킴
(대장암 전이) 대장암 세포내에 다량의 콜레스테롤이 축척되면 SQLE이 분해되어 감소됨. 이로 인해 SQLE-GSK3β-p53의 결합이 해리되고 Wnt 경로가 활성화되어 대장암 전이가 촉진됨
- 그림 2. 대장암 원발암에 비해 전이암에서의 SQLE 및 E-cadherin 발현량의 감소
- 그림 3. 콜레스테롤 처리 또는 SQLE 발현 억제에 의한 대장암 세포의 전이 증가(A, B), 혈중 암줄기세포의 증가 및 SQLE 발현 감소(C)
- 그림 4. 축척된 콜레스테롤에 의한 SQLE의 감소, 이로 인한 대장암 전이 활성화 세포신호전달 기전
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