DNA 메틸화 변화에 따른 갑상선암 발생 원리 규명
- 갑상선암 발생에 DNA 메틸화가 영향을 미치는 것을 신규 규명
- 악성 갑상선암 진단 관련 실용화 기술 개발 기대
□ 순수 국내연구진이 갑상선암의 발생에 DNA 메틸화*가 매우 중요한 역할을 하고 있다는 것을 새롭게 규명하였다. 향후 이를 활용한 악성 갑상선암의 진단 및 예후 마커의 실용화 기술 개발에 큰 기여할 것으로 기대된다.
* DNA 메틸화(methylation): DNA 염기서열에서 이중 뉴클레오티드인 CG의 C(시토신)에 메틸기(CH3)가 추가되어 발생하는 후성학적 변화
ㅇ 한국생명공학연구원(원장 김장성, 이하 생명연) 유전자교정연구센터 김용성 박사 연구팀과 가톨릭대학교 서울성모병원 병리과 정찬권 교수 연구팀(교신저자: 김용성/정찬권 박사, 제1저자: 생명연 박종열 박사)이 공동으로 수행한 이번 연구는 보건복지부와 한국보건산업진흥원이 추진한 포스트게놈 다부처 유전체사업의 지원으로 수행되었고, 갑상선 분야의 세계적 저널인 싸이로이드(Thyroid, IF 7.786) 최근호(2020년, 30권 2호)에 게재되었다.
- 논문명 : Comprehensive DNA Methylation Profiling Identifies Novel Diagnostic Biomarkers for Thyroid Cancer(첨부파일 참조)
□ DNA 메틸화는 유전자 발현에 결정적인 영향을 미치는 후성학적 변화이다.
ㅇ 인체의 각종 정상세포에서 종양억제유전자의 프로모터 DNA에는 메틸기가 부착되어 있지 않아 유전자 발현이 활성화되어 있으며, 반대로 종양유전자의 프로모터 DNA에는 메틸기가 부착되어 유전자 발현이 억제된 상태로 존재한다.
* 프로모터 : 유전자의 전사(DNA의 유전 정보가 RNA로 옮겨지는 과정, transcription)를 조절하는 DNA의 특정 부위
ㅇ 그러나, 정상세포에서 종양억제유전자의 프로모터 DNA가 메틸화되면 유전자 발현이 억제되고, 또한 종양유전자의 프로모터가 탈메틸화되면 유전자 발현이 활성화되어 암세포가 발생하게 된다. 그러므로 유전자 프로모터 DNA에서의 메틸화 변화가 암세포의 발생에 중요한 역할을 하게 된다.
ㅇ 최근 특정 세포 또는 질환 세포에서 프로모터와 멀리 떨어져서 유전자 발현의 조절에 참여하는 DNA 영역이 발견되었는데 이를 인헨서(enhancer)라 부르며, 이 부위에서의 DNA 메틸화 변화가 인헨서의 기능을 조절하는 것으로 밝혀지고 있다.
ㅇ 갑상선암의 발생과 프로모터 DNA 메틸화의 관련성은 보고된 바 있으나, 인헨서 부위에서의 관련성은 아직 보고된 바 없으며, 특히 경계성 갑상선종양 및 악성 갑상선암을 식별할 수 있는 DNA 메틸화 분자 마커의 연구는 진행된 바 없었다.
□ 연구팀은 인헨서 및 유전자상의 DNA 메틸화 변화가 유전자 발현에 영향을 주어 갑상선암 발생에 밀접한 관련이 있음을 최초로 밝히고, 특히 (MMP7, MICAL2, 및 DIAPH1 유전자상의) DNA 과메틸화가 악성 갑상선암에서 매우 낮은 빈도로 발생하는 사실을 발견하였다.
ㅇ 이러한 사실은 갑상선암 발생에 있어서 유전자상의 DNA 메틸화뿐만 아니라 인헨서의 DNA 메틸화 변화가 밀접한 관련이 있음을 규명한 것이라고 할 수 있다.
ㅇ 또한, 연구팀은 대규모 코호트 연구를 통해 해당 유전자 상의 DNA 메틸화 수치가 경계성 갑상선종양에 비해 악성 갑상선유두암종에서 급격하게 감소하는 것을 확인하였으며, 예후가 나쁜 유형일수록 DNA 메틸화 수치가 더 낮게 나타난다는 사실을 확인하였다.
* 코호트 연구 : 특정 질병 또는 요인에 대한 집단을 대상으로 질병의 발생관계를 조사하는 연구로, 재현성 등을 검증할 수 있음
□ 연구책임자인 김용성 박사는 “동 연구 성과는 갑상선암의 발생 및 진행에 DNA 메틸화가 매우 밀접하게 관련되어 있다는 사실을 밝힌 것”이라며,
ㅇ “새로이 발굴된 (MMP7, MICAL2, 및 DIAPH1) 유전자 상의 DNA 과메틸 바이오마커를 활용해 악성 갑상선암의 진단 및 예후 판정을 위한 실용화 기술 개발에 큰 기여를 할 것으로 기대된다”고 밝혔다.
□ 공동 연구책임자인 정찬권 교수는 “갑상선에서 DNA 메틸화 연구는 그동안 연구가 미진한 분야였으나, 본 연구진은 최신의 기법을 활용하여 신규 바이오마커를 발굴한 것은 매우 의미 있는 성과이다”라며
ㅇ “DNA 메틸화 바이오마커를 활용한 검사법을 임상 현장에 도입한다면 갑상선 결절의 진단 정확성을 높여 불필요한 재검사나 수술을 줄일 수 있으며, 갑상선암으로 수술 받은 환자에게는 예후 판정 및 추후 치료 방침 결정에 도움을 주는 바이오마커로 활용할 수 있을 것으로 기대된다”고 밝혔다.
< 그림 설명 >
- 그림 1.
정상조직과 갑상선암 조직에서의 과메틸화(hypermethylated) 및 저메틸화(hypomethylated)가 발생하는 CpG들의 비교 분석
- 그림 2.
갑상선암 특이적 (A)과메틸화 및 (B)저메틸화가 영향을 주는 전사인자들
- 그림 3.
3종의 메틸화 바이오마커를 활용한 경계성 종양 및 악성 종양 구분 성능 평가
- 그림 4.
DNA 메틸화 마커 3개의 메틸화 정도에 따른 4개 환자 그룹과 (A) 다양한 갑상선 종양: 양성 종양(FA), 경계성 종양(NIFTP), 저위험도 유두암종(IEFVPTC), 전형적 유두암종(classic PTC), 공격적 성향의 유두암종(TCVPTC).
(B) 갑상선종양의 수술 후 재발 위험도.
(C) 림프절 전이 및 (D) 암 병기와의 연관성 분석
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