국내연구진이 후성유전 핵심인자인 히스톤 단백질의 화학적 변성을 조절하는 신규 작용 원리를 규명하였다. 향후 이러한 작용원리를 기반으로 히스톤 단백질의 변성을 표적으로 하는 후성유전을 제어하는 물질 및 기술 개발에 큰 기여를 할 것으로 기대된다.
한국생명공학연구원(이하 생명연) 유전체맞춤의료연구단의 김정애 박사팀과 한국과학기술원의 김재훈 교수팀(교신저자: 김정애 박사/김재훈 교수)이 수행한 이번 연구는 한국연구재단이 추진하는 신진연구자지원사업(김정애) 및 삼성전자 미래기술육성재단의 기초과학 지원사업(김재훈)의 지원으로 수행되었고, 생물학 분야의 세계적 저널인 핵산지(Nucleic Acids Research, IF 11.561) 11월 30일자 판에 ‘Breakthrough Article’로 선정, 게재되었다.
(논문명 : Crosstalk among Set1 complex subunits involved in H2B ubiquitylation-dependent H3K4 methylation)
후성유전을 결정하는 대표적 인자인 크로마틴 구성 히스톤 단백질의 화학적 변성은 세포 분화와 개체 발생 및 다양한 인간 질환의 진행과 밀접한 관련성이 있다.
특히, 크로마틴을 구성하는 4개 대표 히스톤 단백질(H2A, H2B, H3, H4) 중 히스톤 H3의 효소에 의한 촉매반응(메틸화)은 유전체의 발현, 유전체 안정성 유지 및 재조합 조절 등과 같은 핵심적인 유전체 기능 조절에 깊이 관여함이 알려져 있다.
히스톤 H3의 비정상적인 변성은 질환 관련 유전자의 발현 이상을 일으켜서 암과 같은 난치성 질환을 유발하거나, 항암치료 저항성을 야기하는 등의 악성 진행을 촉진할 수 있다.
이에 DNA 편집과 같은 유전체의 안정성에 영향을 미치는 방식과 다르게 비정상적인 변성을 원래의 상태로 되돌릴 수 있는 기술 개발이 주목을 받고 있다. 이러한 연구의 일환으로 히스톤 단백질의 화학적 변성을 조절하는 연구가 많은 관심을 받고 있다. 이는 비정상적인 단백질의 생산을 제어하여 세포 분화 및 암을 포함한 난치성 질환을 치료하는 원천기술로 이어질 것으로 기대된다.
연구팀은 세포로부터 직접 분리한 히스톤 단백질 H3의 촉매반응(메틸화)을 조절하는 효소와, 생화학적으로 순수하게 재구성한 크로마틴을 이용하여 세포 내에서 일어나는 히스톤 단백질 변성을 시험관 내에서 재현하고, 이의 분석을 통해 히스톤 단백질의 작용원리를 규명하였다. 연구에 사용된 크로마틴을 이용한 시험관 내 히스톤 단백질 변성 반응 유도는 기술적 어려움으로 인해 세계적으로도 구현 가능한 실험실이 소수에 불과하다.
연구팀은 실험을 통해 히스톤 H3의 촉매반응(메틸화)이 효소의 구조적인 변성에 의한 것이라는 분자적인 원리를 밝힘으로써 이를 유도하거나 억제하는 물질의 개발을 통해 히스톤 단백질의 변성을 조절할 수 있는 가능성을 확인하였다.
* 후성유전 : DNA의 염기서열이 변화 없이 나타나는 유전자 기능의 변화가 후대에 유전되는 것을 말한다.
* 히스톤 단백질 : 세포내의 핵 내부는 염기성 단백질의 종류인 히스톤과 DNA 등으로 구성되어 있다. 이중 히스톤 단백질은 DNA를 감싸는 실패 역할을 하면서 유전자 발현의 조절에 중요하게 작용하는 단백질이다. 히스톤 꼬리의 화학적 변성에 따라서 각기 다른 단백질의 생산을 유도하기 때문에, DNA의 복제에 매우 중요한 역할을 한다.
* 크로마틴(Chromatin) : DNA와 4종의 히스톤 단백질(H2A, H2B, H3, H4)로 이루어진 핵산단백질 복합체인 뉴클레오솜(Nucleosome)으로 구성된 거대분자 복합체로써 원핵생물 내 유전체의 생리적인 상태
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