- 초파리로부터 새로운 타겟 유전자(tribbles/TRB3) 발견
- 향후 비만성 당뇨 등 만성 대사질환의 치료제 개발에 새로운 표적 활용 기대
국내연구진이 비만성 당뇨 초파리 질환모델시스템 개발을 통해 비만으로 인한 당뇨병의 새로운 원인유전자(tribbles/TRB3)를 발견하고, 분자기전을 규명하였다. 향후, 이 모델동물 시스템은 대사질환 제어 기술 개발 연구에 폭넓게 활용될 것으로 예상되며, 신규 발견된 유전자는 대사질환 치료제 개발에 새로운 표적 활용이 기대된다.
한국생명공학연구원(원장 장규태, 이하 생명硏) 유권 박사와 이규선 박사(공동 교신저자)가 주도하고 홍승현 박사(제1저자)가 수행한 이번 연구는 농촌진흥청의 농업과학기술협동연구사업과 한국연구재단의 신진연구지원사업의 지원으로 수행되었고, 세계적인 과학 학술지인 Nature지의 자매지 Scientific Reports(IF 5.525) 8월 3일자(현지시각) 온라인 판에 게재되었다.
비만은 과도한 음식의 섭취 또는 에너지 대사가 현저히 낮아질 때 발생한다. 체지방이 전신에 비정상적으로 축적된 상태로 지방세포의 크기 및 세포수가 증가하게 되면, 지방조직에서 생성되는 각종 대사산물과 내분비호르몬, 염증 유도인자의 증가를 초래한다.
이러한 변화로 근육 및 간 등, 다양한 조직에서 인슐린저항성, 포도당의 흡수 및 대사 이상을 유도하여 비만성 당뇨 (제2형 당뇨)가 유발되는 것으로 파악된다.
연구팀은 초파리 모델을 특수하게 제작된 고지방식 (high fat diet media)에서 배양하여 (1)체중 증가, (2)고지혈, (3)고혈당 및 (4)인슐린저항성 등의 대표적인 당뇨 표현형을 그대로 모사하는 모델을 제작하였다.
또한, 비만성 당뇨 초파리 모델의 지방조직에서, 포유류 유전자(TGF-β)의 초파리 상동 유전자(gbb) 발현이 비정상적으로 증가하는 것을 알아냈으며, 마우스 비만모델에서도 초파리와 동일하게 지방조직의 TGF-β의 발현이 증가해 있는 것을 관찰하였다.
초파리 유전자(gbb) 돌연변이는 지방조직 형성 및 발달이 제대로 이루어지지 않는 것으로 보고된 바 있어, TGF-β/gbb 유전자가 생체내 대사조절 및 유지와 관련이 있을 것으로 추측 할 수 있으나, 이와 관련한 유전자(TGF-β/gbb)의 역할에 대하여서는 명확하게 알려진 바가 없었다.
그리고, 연구팀은 비만성 당뇨 모델에서 지방조직에서 발현이 증가한 TGF-β/gbb 단백질이 tribbles/TRB3 유전자의 발현을 직접적으로 유도하는 것을 최초로 발견하였다.
tribbles/TRB3는 인슐린의 신호전달 경로의 활성을 억제하는 저해단백질로, 연구팀은 지방조직과 간세포에서 tribbles/TRB3 유전자가 인슐린 신호전달체계를 차단하고 혈당을 증가시키는 것을 관찰하였다.
한편, 연구팀은 고지방식을 지속하여도 TGF-β/gbb 또는 tribbles 유전자의 발현을 낮춰주거나 기능을 차단하면 비만성 당뇨가 발병하지 않으며, 정상 수준의 지방 및 당대사가 유지되는 것을 확인하였다.
생명硏 유권 박사는 “최근 분자유전학 분야의 중요한 질환 모델인 초파리가 대사질환에서 새롭게 주목받고 있다. 본 연구팀에서는 ‘비만성 당뇨 초파리 모델’을 성공적으로 확립하였으며, 이 모델은향후 당뇨의 정확한 원인 및 병인 기전을 밝히는 데 폭넓게 활용될 것으로 기대된다. 또한, 당뇨 치료제 개발을 위한 기초 전임상 연구 모델로서의 가능성도 매우 높다”라고 평했다.
그리고 “본 연구는 현대인들의 건강을 위협하는 당뇨와 비만과 같은 대사질환을 치료하는데 있어서 이전에는 시도되지 않았던 새로운 관점을 제시할 수 있을 뿐만 아니라, 대사질환 제어용 선도물질 발굴을 위한 중요한 선행 연구가 될 것으로 기대된다” 고 밝혔다.
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